ความเดิมที่แล้ว... มีนานุช และ มัสยา ตัดสินใจกลับบ้าน เพราะรู้ว่า “มนุษย์และนางเงือกไม่มีทางรักกันได้” ทำให้ ชลนที ต้องตัดใจให้คนรักจากไป และเลือกที่จะสานต่ออุดมการณ์อุทิศตนเพื่อดูแลท้องทะเลไทยต่อไป... แต่แล้วเรื่องราวไม่คาดฝันก็เกิดขึ้น เมื่อเปลือกโลกใต้มหาสมุทรเคลื่อนตัวอีกครั้ง ทำให้“มัจฉาฉาน” เงือกน้อยแสนซนหนีมายังชายทะเลไทยด้วยความอยากรู้ว่า โลกมนุษย์นั้นเป็นอย่างไร?
มัจฉาฉานแอบขึ้นฝั่งไปเจอกับ นีโม่ ลูกสาวของ เจ๊กั้ง เจ้าของร้านอาหารตามสั่ง นีโม่และเพื่อนๆ ปลาดาว, แพลงตอน, ม้าน้ำ มาทัศนศึกษา ก็พามัจฉาฉานกลับไปด้วยเพราะคิดว่าเป็นเพื่อนในโรงเรียน แต่พอรู้ว่าไม่ใช่ นีโม่ก็พากลับบ้าน จนรู้ว่ามัจฉาฉานเป็นนางเงือก แต่ก็ช่วยปิดเป็นความลับและยังช่วยดูแลอย่างดี
ณ ศูนย์วิจัยทรัพยากรทางทะเล ชลนทีทำงานตามอุดมการณ์ เขาพบกับเพื่อนร่วมงานใหม่ อย่าง วารินทร์ สาวที่มีอุดมการณ์รักษ์ท้องทะเลเช่นเดียวกัน เธอแอบชอบชลนที และยังมี ริวกิว เพื่อนคู่หูของชลนที หนุ่มจอมกวนที่หายใจเข้า ออกเป็นทะเล, ปูนิ่ม สาวห้าวประจำศูนย์วิจัย ลุยไหนลุยนั่น สู้ไม่ถอย นอกจากนี้ยังมีหัวหน้า อย่าง มหาสมุทร หรือ พี่หมุด ที่น้องๆ รักแต่ไม่ค่อยจะเคารพเท่าไหร่อยู่อีกคน
มีนานุชรู้ว่ามัจฉาฉานหายไปมาตามหาที่โลกมนุษย์ แต่ก็คลาดกันเพราะนีโม่คอยช่วยเหลือ ทั้งยังมีปลาดาว ที่รู้เรื่องและรับปากว่าจะช่วยปิดเรื่องนี้เป็นความลับ นีโม่และปลาดาวไม่อยากให้มัจฉาฉานกลับบ้านใต้ทะเล พยายามสอนให้มัจฉาฉานได้เรียนรู้โลกมนุษย์ พาไปโรงเรียนด้วย เงือกน้อยเรียนรู้การเป็นมนุษย์ได้อย่างรวดเร็ว และมีความสุขกับเพื่อนมนุษย์ ที่บ้านพักเจ้าหน้าที่ศูนย์วิจัย มีนานุชมาพักอยู่กับชลนที เขาอดที่จะแสดงออกไม่ได้ว่ายังรักมีนานุชสุดหัวใจ ทำให้วารินทร์น้อยใจที่มีนานุช แฟนเก่าของชลนทีกลับมาห
เลอลักษณ์ เศรษฐีนี เจ้าของบริษัทผลิตเครื่องสำอาง คิดค้นเซรั่มบำรุงผิวสูตรพิเศษที่สกัดจากปะการังที่ยังมีชีวิต เธอให้ทีมงานคอยลักลอบระเบิดใต้ทะเลเพื่อเอาปะการังมาใช้ผลิตสินค้า เลอลักษณ์พยายามคิดค้นสูตรเครื่องสำอางที่จะทำให้เธอดูเป็นสาวตลอดกาล และพบตำนานลับที่ว่า “นางเงือกทำให้เป็นสาวตลอดกาล” เลอลักษณ์ สั่งให้ คอลลี่ เลขาฯ คู่ใจตามหาคนที่จับนางเงือกได้ ซึ่งก็คือ อุทก ที่กำลังจะพ้นโทษออกมาพอดี เขารับงานตามหานางเงือกโดยไม่ลังเล เพราะต้องการจะแก้แค้นสองนางเงือก มีนานุชและมัสยาที่ทำให้เขาติดคุก การตามล่านางเงือกจึงเริ่มขึ้นอีกครั้ง โดยเริ่มต้นทีที่เขาคุ้นเคยจนมาเจอกับมัจฉาฉาน และได้บังเอิญช่วยมัจฉาฉานไว้ เค้ากลายเป็นฮี่โร่ของมัจฉาฉาน อุทกที่ทั้งชีวิตไม่เคยมีใครมองว่าเป็นฮีโร่ ก็รู้สึกผูกพันกับมัจฉาฉาน และเรียกเธอว่า ยัยตัวเล็ก ส่วนเค้าก็เป็น น้ำใจดี ด้านชลนทีและมีนานุชออกตามหามัจฉาฉานจนไปเจอกับพวกลอบระเบิดปะการังและโดนทำร้ายจนเกือบตาย โชคดีที่ กุ้งเผา มาช่วยไว้ได้ทัน การโดนทำร้ายครั้งนี้ทำให้ มีนานุชโดนพิษไซน์ยาไนต์ มัสยาที่ตามน้องขึ้นมาก็ได้พบมีนานุช ชลนทีคอยดูแลอยู่ไม่ห่าง ในความโชคร้ายยังมีความโชคดี เพราะทุกคนรู้ว่ามัจฉาฉานอยู่ใต้จมูกพวกเขามาตลอด ชลนทีพามีนานุชที่อาการดีขึ้นแล้วไปรับมัจฉาฉานที่บ้านเจ้กั๊ง แต่เกิดเหตุการณ์ไม่คาดฝันขึ้น เมื่ออุทกดันรู้ว่ามัจฉาฉานเป็นนางเงือก อุทกจึงรีบนำตัวมัจฉาฉานไปให้เลอลักษณ์ ที่เมื่อเห็นว่ามัจฉาฉานเป็นนางเงือกจริงๆ ก็ดีใจ ดร.กรกฎ ถูกเรียกตัวมาทำการสลัดสารจากนางเงือกทันที
อุทกเปลี่ยนใจมาช่วยมัจฉาฉานหนีออกมา สามนางเงือกได้กลับมาเจอกัน หากแต่ทั้งหมดก็ได้รู้เรื่องราวว่าตอนนี้ท้องทะเลถูกทำร้ายจนสัตว์น้ำต้องล้มตายจำนวนมาก มีนานุชและมัสยาจึงตัดสินใจจะอยู่ช่วยชลนที คอลลี่ที่อยู่ข้างเลอลักษณ์มาตลอดก็เปลี่ยนใจมาอยู่ฝ่ายแก็งค์ศูนย์วิจัยฯ นักอนุรักษ์ ไข่มุกที่เคยเป็นไม้เบื่อไม้เมากับกลุ่มชลนที พอเข้าทำงานเป็นนักข่าวที่สำนักพิมพ์โอเชี่ยนนิวส์ ก็มีอุดมการณ์ที่จะช่วยท้องทะเลเหมือนกัน จึงร่วมมือกับชลนทีช่วยกันเอาผิดเลอลักษณ์ให้ได้ ฝ่ายเลอลักษณ์เมื่อไม่ได้ตัวมัจฉาฉานก็ตามราวีมีนานุชและมัสยาไม่เลิก เลอลักษณ์ส่งลูกน้องมาจับตัวมัสยา ในขณะที่มัสยากำลังจะถูกสกัดเป็นเครื่องสำอาง ชลนทีก็นำทีมทุกคนมาช่วยมัสยาจนรอดไปได้ แต่เลอลักษณ์จะไม่ยอมจบง่ายๆ ชลนทีจึงตัดสินใจพามีนานุชและมัสยาไปหลบซ่อนที่บ้านในกรุงเทพฯของเขา โดยมีกุ้งเผาและคอลลี่ติดตามไปด้วย และที่ห้างสรรพสินค้าแห่งหนึ่ง ทั้งหมดได้รับการช่วยเหลือจากน้าหมึก รปภ.ใจดี จากเหตุการณ์ชุลมุนนี้น้าหมึกโดนไล่ออก ชลนทีตัดสินใจให้น้าหมึกร่วมก๊วนไปกับพวกเขาด้วย ทั้งหมดมาพักที่บ้านริมคลองของชลนที แต่ก็ยังไม่วายโดนคนร้ายตามมาเจอจน การหนีเริ่มขึ้นอีกครั้งเมื่อ คอลลี่เสนอว่าให้หนีไปพักบ้านญาติเธอที่จังหวัดทางภาคเหนือ แต่ระหว่างทางทั้งหมดถูกทำร้ายจนต้องแยกจากกัน มีนานุชและมัสยาหนีเข้าป่าและลงน้ำไป ส่วนชลนที กุ้งเผา คอลลี่และน้าหมึกก็เข้าป่าไปอีกทาง สุดท้ายแล้วทั้งหมดก็มาเจอกันและได้พบกับพรานสิงห์คำ ที่เอ่ยปากชวนพวกเขาไปพักในหมู่บ้านชาวดอย มีนานุชและมัสยาพอเห็นน้ำใสสะอาดก็อดไม่ได้ที่จะลงไปเล่น ขณะที่ทั้งคู่กำลังว่ายน้ำ แมะ ภรรยาของพรานสิงห์คำก็มาเห็น ทำให้ทั้งหมดถูกขับไล่ออกจากหมู่บ้านด้วยความกลัวว่ามีนานุชและมัสยาจะเป็นปีศาจร้าย ขณะเดียวกัน วารินทร์ ไข่มุก และบก. ก็ตามมาพร้อมกับเจ้าหน้าที่ป่าไม้ ทั้งหมดกลับคืนสู่ศูนย์วิจัยด้วยความปลอดภัย แต่เรื่องก็ยังไม่จบแค่นั้น เพราะมัจฉาฉานและเพื่อนๆ ถูกดร.กรกฎจับตัวไปอีกครั้ง อุทกตัดสินใจแน่วแน่เมื่อนึกถึงความสัมพันธ์ที่ผ่านมาระหว่างเขากับยัยตัวเล็ก จึงกลับไปช่วยเด็กๆ ออกมา แต่เขากลับไม่พบมัจฉาฉาน ดร.กรกฎคิดทรยศเลอลักษณ์ จับตัวมัจฉาฉานไปไว้ที่บ้าน แต่มัจฉาฉานหนีออกมาได้และมาพบอุทกในที่สุด เหตุการณ์กำลังจะคลี่คลาย แต่มีนานุชกลับถูกเลอลักษณ์จับตัวไปขณะที่เข้าไปช่วยมัจฉาฉานโดยความช่วยเหลือของสายชลที่แปรพรรคเป็นพวกเลอลักษณ์เพราะต้องการเลือดของนางเงือกไปช่วยกัลปังหา แฟนสาวของตนที่เป็นนางเงือกเช่นกัน มัสยาตัดสินใจให้อุทกไปส่งมัจฉาฉานกลับบ้านที่ท้องทะเล และแก็งค์ศูนย์วิจัยทั้งหมดก็รวมตัวกันไปช่วยมีนานุช จนถูกเลอลักษณ์จับได้ ขณะที่ทุกคนกำลังจะถูกฆ่า มัจฉาฉานและอุทกก็กับมาพร้อมกับนกหวีดประจำตัวมัจฉาฉาน ที่เมื่อเป่าแล้วจะทำให้ปวดแก้วหูจนทนไม่ไหว ทั้งหมดรอดตาย อุทกที่กลับตัวเป็นคนดีมอบเงินที่เขาได้จากเลอลักษณ์ให้ศูนย์วิจัย เพื่อเป็นทุนสนับสนุนแต่เกิดเหตุการณ์ไม่คาดฝันเมื่ออุทกโดนลอบทำร้ายจนบาดเจ็บสาหัส ดร.กรกฎและสายชล ช่วยกันสกัดเลือดของมัจฉาฉานมารักษาอุทก จนทำให้รู้ว่าเลือดของมัจฉาฉานเงือกน้อยเท่านั้นที่จะชุบชีวิตคนขึ้นมาได้
เลอลักษณ์คับแค้นใจที่กำจัดพวกศูนย์วิจัยฯไม่ได้ แต่เธอก็แอบกระหยิ่มใจเมื่อได้เซรั่มสูตรเด็ดมาจากคอลลี่ โดยไม่รู้ว่าแท้จริงแล้วคือพิษจากปลาทะเลน้ำลึก ที่จะทำให้หน้าเสียโฉม แก็งค์ศูนย์วิจัยขอเป็นฝ่ายรุก โดยเริ่มเปิดโปงความชั่วของเลอลักษณ์ในเรื่องการระเบิดปะการังเพื่อนำมาสกัดเป็นเครื่องสำอาง เมื่อหลักฐานแน่นหนา เลอลักษณ์จนจนสั่งให้คนวางระเบิดท้องทะเลหลายจุดเพื่อล้างแค้นทุกคน มีนานุชและมัสยา ตัดสินใจลงไปกู้ระเบิด ชลนทีรีบตามไปช่วย แก็งค์ศูนย์วิจัยก็ไปจัดการกับเลอลักษณ์และลูกน้องที่ท่าเรือ แต่ก็มีระเบิดที่ทำให้มัสยาได้รับบาดเจ็บสาหัส มีนานุชรีบนำมัสยามาส่งที่ฝั่ง ดร.กรกฎและสายชลช่วยกันสกัดเลือดของมัจฉาฉานมารักษามัสยาจนหายดีในพริบตา...จากนั้นเงือกทั้งสามก็ต้องลาไปอย่างจริงจัง มีนานุชพูดให้ชลนทีเปิดใจยอมรับวารินทร์ และรักเธอให้มากๆ ส่วนเธอจะไม่มีวันลืมเค้า...
...ความรักของนางเงือกกับมนุษย์ก็ปิดฉากลงพร้อมกับเกลียวคลื่นที่กลืนตัวเธอลงใต้ท้องทะเล... แต่ความรักของนักอนุรักษ์กับท้องทะเลไทยยังคงซัดซาดต่อไปอย่างไม่มีวันหมดสิ้น...