การแพทย์แม่นยำในโรคมะเร็ง (Cancer Precision Medicine) สถานวิทยามะเร็งศิริราช SiCORE PRECISION MEDICINE Siriraj Initiative in Systems Pharmacology (SISP) CANCER PRECISION MEDICINE
มะเร็งคืออะไร?
คนส่วนใหญ่เข้าใจว่าเซลล์มะเร็งเป็นเซลล์ที่เกิดมาแล้วก็ผิดปกติเลย แต่จริงๆแล้ว มะเร็งก็คือเซลล์ปกติของเราเอง ที่มีการกลายพันธุ์เกิดขึ้น การทำงานของเซลล์มนุษย์ถูกควบคุมโดยรหัสพันธุกรรม (รหัส DNA) เหมือนโปรแกรมคอมพิวเตอร์ เมื่อรหัสพันธุกรรมเปลี่ยนไปจากเดิม เซลล์ปกติจะมีระบบซ่อมแซมภายใน แต่ถ้าซ่อมรหัสให้เป็นเหมือนเดิมไม่ได้ ก็จะมีการกลายพันธุ์ถาวร ทำให้เซลล์ดังกล่าวมีการทำงานผิดปกติ เช่น หากยีนควบคุมการแบ่งตัวของเซลล์กลายพันธุ์ ส่งผลให้เซลล์เหล่านี้เพิ่มจำนวนอย่างไม่จำกัด และไม่ยอมตายตามเวลา ร่างกายเรายังมีระบบควบคุมมะเร็งอีกแบบโดยใช้เซลล์เม็ดเลือดขาวทำหน้าที่คล้ายตำรวจคอยตรวจตราหาเซลล์ที่ผิดปกติ โดยหากเม็ดเลือดขาวตรวจพบเซลล์กลายพันธุ์ก็จะเข้าไปทำลาย เซลล์มะเร็งบางส่วนมีความสามารถในการหลบหลีกการถูกทำลายโดยเซลล์เม็ดเลือดขาว อีกทั้งยังสามารถกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดเพื่อนำอาหารมาเลี้ยงภายในก้อนเนื้องอกจนท้ายที่สุดสามารถกระจายตัวออกจากอวัยวะเดิมจนลุกลามไปสู่ตำแหน่งอื่นๆในร่างกาย
อะไรคือสาเหตุของการเกิดมะเร็ง?
มะเร็งเกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรม ซึ่งเราสามารถรับความผิดปกติดังกล่าวมาได้ 2 ทางหลักๆ คือ 1) การกลายพันธุ์ที่ได้รับจากการถ่ายทอดจากพ่อหรือแม่ และ 2) การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นใหม่ภายหลังการกลายพันธุ์ชนิดแรก คนทั่วไปอาจเคยได้ยินข่าวโด่งดังเมื่อปี 2017 ว่า ดาราฮอลลีวูดชื่อดัง Angelina Jolie ได้รับการตรวจวินิจฉัยว่าได้รับยีนกลายพันธุ์ชื่อ BRCA1/2 มาจากแม่ของเธอ ซึ่งการรับยีนดังกล่าวมาทำให้ Angelina มีโอกาสเสี่ยง (life-time risk) ในการเป็นมะเร็งเต้านมได้ถึง 80% หรือมะเร็งรังไข่ได้ถึง 60% เธอจึงตัดสินใจผ่าตัดเต้านมออกแม้ยังไม่เป็นโรค เพื่อลดโอกาสเสี่ยงไม่ให้เกิดมะเร็งขึ้นภายหลังยังมีมะเร็งอีกหลายๆชนิดที่ได้มีการวิจัยชัดเจนว่าเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ของยีนซึ่งสามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรม โดย ‘ยีนก่อมะเร็ง’ เหล่านี้ส่วนใหญ่มักเป็นยีนที่ทำหน้าที่ซ่อมแซมความผิดปกติของสายรหัสดีเอนเอ ซึ่งในทุกๆ วัน คนเราจะเกิดการกลายพันธุ์บนสายดีเอนเอขึ้นได้มากถึง 70,000 ตำแหน่ง ดังนั้นหากยีนควบคุมกลไกการซ่อมแซมสายดีเอ็นเอเกิดความผิดปกติ ก็จะทำให้เกิดการกลายพันธุ์ของยีนอื่นๆอีกมากมาย จนนำมาซึ่งการเป็นมะเร็งในที่สุด
สำหรับสาเหตุที่สอง คือการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นใหม่ เกิดขึ้นจากสภาพแวดล้อมที่ไม่เหมาะสม ลักษณะอาหารที่รับประทาน อาชีพ รวมถึงการดำเนินชีวิตของผู้ป่วยเอง โดยสาเหตุที่มีหลักฐานชัดเจน ได้แก่ การรับสารพิษจากการ สูบบุหรี่ การติดเชื้อชนิดต่าง ๆ มลพิษทั้งจากอากาศและจากสารเคมีการถูกแสงแดดอย่างต่อเนื่อง การกินสารเคมีเพื่อ ปรุงแต่งอาหาร ล่าสุด ยังพบว่าการกินเนื้อแดงที่ได้รับการปรุงแต่ง (processed red meat) เช่น ไส้กรอก แฮม ก็เป็นการกระตุ้นการกลายพันธุ์ได้ด้วยสาเหตุดังกล่าวทำให้เซลล์เกิดความผิดปกติของสายรหัสดีเอ็นเอ จนทำให้เซลล์ทำงานผิดปกติและเลือกที่จะแบ่งตัวแทนการทำหน้าที่เดิม ดังกล่าวก่อนหน้านี้
เป็นมะเร็งแล้วมีวิธีรักษาอย่างไรบ้าง?
ปัจจุบันมีแนวทางการรักษามะเร็งอยู่ 5 วิธีหลัก คือ 1) การผ่าตัดเพื่อตัดมะเร็งออกไป 2) การฉายรังสีเพื่อทำลายก้อนมะเร็งแบบเฉพาะจุด 3) การรับยาเคมีบำบัดเพื่อให้ยาพิษกับมะเร็ง 4) การรับยาต้านมะเร็งแบบมุ่งเป้า ซึ่งสามารถทำลายได้เฉพาะเซลล์มะเร็ง และ 5) การรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดหรือการกระตุ้นให้เซลล์เม็ดเลือดขาวในร่างกายเราเองสามารถค้นหาและไปทำลายเซลล์มะเร็งได้การเลือกใช้วิธีการรักษาแบบใด ขึ้นอยู่กับระยะการลุกลามและชนิดของมะเร็ง สำหรับมะเร็งชนิดก้อน (solid tumor) ที่ยังไม่กระจายตัวเข้าเส้นเลือด หรือระบบน้ำเหลือง การรักษาจะเน้นการผ่าตัดร่วมกับการฉายรังสี เมื่อมะเร็งเริ่มกระจายตัวเข้ากระแสเลือดหรือเมื่อตรวจพบมะเร็งในอวัยวะอื่น ก็จำเป็นต้องอาศัยการรักษาโดยการใช้ยาซึ่งในอดีต ยาเคมีบำบัดเป็นทางเลือกเดียวของผู้ป่วยมะเร็งในระยะนี้ ข้อเสียของการใช้ยาเคมีบำบัดคือ ยากลุ่มนี้เน้นการทำลายเซลล์ที่แบ่งตัว ซึ่งในร่างกายของเรามีเซลล์จำเป็นที่แบ่งตัวอีกมากมายในทุก ๆ วัน นอกเหนือจากเซลล์มะเร็ง เช่น เซลล์ผิวหนัง ลำไส้ เซลล์เม็ดเลือด หรือเซลล์สร้างผม ซึ่งนี้คือสาเหตุหลักของการเกิดผลข้างเคียงจากการใช้ยาเคมีบำบัด ยาต้านมะเร็งแบบมุ่งเป้าเริ่มมีการพัฒนามาตั้งแต่ปี ค.ศ.2000 ซึ่งในปัจจุบันมีมากกว่า 200 ชนิด ข้อดีของยามุ่งเป้าคือ ยาเหล่านี้ทำงานโดยการยับยั้งการทำงานของยีนก่อมะเร็ง ซึ่งมักพบความผิดปกติเฉพาะในเซลล์มะเร็งเป็นหลัก ทำให้ผลข้างเคียงจากการใช้ยากลุ่มนี้ต่ำกว่ายาเคมีบำบัด ช่วง 3 - 5 ปีที่ผ่านมา ได้มีการพัฒนาการรักษาวิธีสุดท้ายซึ่งเรียกว่า ภูมิคุ้มกันบำบัด เนื่องจากเซลล์มะเร็งคือเซลล์จากร่างกายของผู้ป่วยเอง เซลล์เม็ดเลือดขาวจำแนกความแตกต่างของเซลล์มะเร็งกับเซลล์ปกติจากลักษณะของโปรตีนที่เซลล์มะเร็งผลิตซึ่งมักแตกต่างจากเซลล์ทั่วไป การรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดจะพยายามหาทางทำให้เซลล์เม็ดเลือดขาวระบุความแตกต่างของเซลล์มะเร็งได้ดีขึ้นเพื่อจะได้สามารถเข้าไปทำลายเซลล์มะเร็งก่อนที่จะมีการเพิ่มจำนวนขึ้น
ทำไมต้องถอดรหัสพันธุกรรมยีนมะเร็งของคนไทย?
เมื่อเราทราบแล้วว่ามะเร็งเกิดจากการกลายพันธุ์ แต่การกลายพันธุ์ในคนแต่ละคนมีลักษณะไม่เหมือนกันทั้งหมด แม้จะเป็นโรคเดียวกัน และการกลายพันธุ์หลายชนิดที่อาจมียาที่ใช้จำเพาะได้ปัจจุบันเทคโนโลยีการถอดรหัสพันธุกรรมแบบใหม่ (next-generation sequencing) เป็นนวัตกรรมที่พึ่งเข้ามามีบทบาทในวงการแพทย์ในช่วง 5 ปีที่ผ่านมา เนื่องจากปัจจุบันค่าใช้จ่ายถูกลง (จาก 3000 ล้านบาท/ราย ในปีค.ศ.2001 เป็น 30,000-100,000 บาท/รายในปัจจุบัน)
การเข้าถึงเทคโนโลยีใหม่เนื่องจากราคาที่ถูกลง เป็นโอกาสให้เราเข้าใจสาเหตุการเกิดมะเร็งถึงระดับโมเลกุล ซึ่งในประเทศที่พัฒนาแล้วเช่น อเมริกา หรือหลายๆประเทศในยุโรป ได้มีการลงทุนถอดรหัสพันธุกรรมยีนมะเร็ง จนสามารถระบุถึงลักษณะการกลายพันธุ์ที่พบได้บ่อยในมะเร็งชนิดต่างๆ นอกจากนั้นยังได้นำข้อมูลดังกล่าวมาหาความสัมพันธ์กับการตอบสนองต่อยาต้านมะเร็งกลุ่มต่าง ๆ จนทำให้พบว่า การกลายพันธุ์ชนิดใดสามารถพยากรณ์ระดับการตอบสนองต่อยาต้านมะเร็งชนิดมาตรฐานแบบต่าง ๆ ได้อย่างแม่นยำ
ปัจจุบันเรามีผู้ป่วยมะเร็งคนไทยจำนวนกว่า 80,000 ราย/ปีที่ต้องเสียจากโรคมะเร็ง ผู้ป่วยดังกล่าวคือกลุ่มที่เป็นมะเร็งระยะลุกลาม คือไม่สามารถตัดเซลล์มะเร็งออก หรือไม่ตอบสนองต่อการฉายรังสี โดยต้องได้รับการรักษาด้วยยาต้านมะเร็งแบบต่างๆ อย่างไรก็ดี เรายังไม่ทราบความแตกต่างของลักษณะการกลายพันธุ์ที่พบได้บ่อยในคนไทยการกลายพันธุ์บางชนิดเราพบได้เฉพาะในผู้ป่วยไทยทำให้ไม่สามารถใช้ข้อมูลวิจัยของชนชาติอื่นได้ การถอดรหัสพันธุกรรมยีนก่อมะเร็งของคนไทย จะช่วยให้แพทย์สามารถเลือกยาที่มีความเหมาะสมสูงสุดกับผู้ป่วยมะเร็งคนไทยแต่ละราย โดยเฉพาะในโรคที่ยังไม่มีการรักษาที่ได้ผลดี หรือผู้ป่วยระยะสุดท้าย ซึ่งมักดื้อยามาแล้วหลายขนาน โดยเราหวังว่าจะสามารถนำไปสู่การรักษาใหม่ เพื่อให้ผู้ป่วยมะเร็งมีโอกาสหายขาด
ศิริราชมีงานวิจัยอะไรมาแล้วบ้าง?
ศิริราชมีโครงการถอดรหัสพันธุกรรมมะเร็งของคนไทย ซึ่งเราได้รวบรวมข้อมูลมาได้ในระดับ 200 - 500 ราย จากมะเร็งหลาย ๆ ชนิด เรามีโครงการศึกษายีนก่อมะเร็งที่สามารถถ่ายทอดได้ทางพันธุกรรม ซึ่งได้เริ่มทำในมะเร็งเต้านมแล้วมากกว่า 300 ราย และกำลังขยายผลไปในมะเร็งลำไส้และทางเดินอาหาร นอกจากนี้เรายังมีโครงการสร้างคลังโมเดลมะเร็งเพาะเลี้ยงเพื่อการวิจัยหาแนวทางการรักษาใหม่ที่จำเพาะกับผู้ป่วยมะเร็งคนไทย โครงการเหล่านี้มีเป้าหมายโดยรวมเพื่อส่งเสริมการวินิจฉัยด้วยเทคโนโลยีแนวใหม่และนำไปสู่การรักษาผู้ป่วยมะเร็งได้แบบจำเพาะรายบุคคลเราเรียกการรักษาแบบนี้ว่า การแพทย์แบบแม่นยำ ซึ่งเมื่อเปรียบเทียบกับการรักษามะเร็งแบบเดิมที่ให้ยาผู้ป่วยแบบ one-size-fit-all การแพทย์แบบแม่นยำจะพยายามเลือกยาที่เหมาะกับสาเหตุการเกิดโรคของผู้ป่วยทุกๆรายนอกจากนี้เรายังมีความต้องการนำยาต้านมะเร็งที่มีอยู่ในบัญชียาหลักแห่งชาติประมาณ 30 ชนิด ซึ่งคิดเป็นเพียงร้อยละ 10 ของยาต้านมะเร็งที่มีใช้อยู่จริงในขณะนี้ มาใช้ประโยชน์ในการรักษามะเร็งอื่นๆได้อย่างครอบคลุมมากที่สุด ซึ่งจำเป็นต้องอาศัยทั้งการทดลองในห้องทดลองกับเซลล์เพาะเลี้ยง และการทดสอบจริงกับผู้ป่วยอาสาสมัครเชิงคลินิก เพื่อให้แนวคิดดังกล่าวประสบความสำเร็จด้วย
การแพทย์แม่นยำในโรคมะเร็ง คืออะไร
หลายคนคงสงสัยว่า การแพทย์แม่นยำ (precision medicine) คืออะไร? คำนี้อาจไม่คุ้นหูเพราะเป็นแนวคิดใหม่ที่เน้นการใช้ข้อมูลจีโนม (genome) หรือดีเอ็นเอ (DNA) ร่วมกับข้อมูลทางชีววิทยาอื่น ๆ ในการวิเคราะห์และทำนายว่าผู้ป่วยรายใด ควรได้ผลการรักษาที่ดีที่สุดด้วยการรักษาแบบใดตั้งแต่ก่อนเริ่มการรักษา เพื่อให้แพทย์สามารถเลือกการรักษาที่เหมาะสมที่สุดสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย
ในอดีตที่ผ่านมาจนถึงปัจจุบัน การรักษาโรคต่าง ๆ ของมนุษย์โดยเฉพาะการใช้ยารักษา (medical treatment) ผู้ป่วยทุกรายที่ป่วยเป็นโรคเดียวกันล้วนได้รับการรักษาเหมือนกันหมด แต่จะมีผู้ป่วยบางรายเท่านั้นที่ได้ผลจากการรักษา ในขณะที่มีผู้ป่วยบางรายไม่ได้ผล เมื่อไม่ได้ผลผู้ป่วยต้องเปลี่ยนการรักษาด้วยยาชนิดที่ 2, 3, 4 ต่อไป
การลองปรับสูตรยารักษาโรคเรื้อรังอย่างเบาหวานหรือความดันโลหิตสูง ให้เหมาะกับผู้ป่วยแต่ละคนอาจจะไม่ใช่ปัญหาใหญ่ เพราะยาส่วนใหญ่เป็นยากินที่ผลข้างเคียงไม่มากนัก และผู้ป่วยมีเวลาในติดตามผลการรักษาได้ แต่ในบางโรคที่ร้ายแรง เช่นมะเร็ง ผู้ป่วยไม่สามารถเลี่ยงผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นจากยาเคมีบำบัดได้ เช่นคลื่นไส้อาเจียน, ผมร่วง, เม็ดเลือดขาวต่ำ, ซีด, เกล็ดเลือดต่ำ ติดเชื้อได้ง่ายและรุนแรง และเมื่อผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดสูตรแรก ก็ต้องเปลี่ยนสูตรยาและดูผลการรักษาเป็นวงจรเดิม ในขณะที่ผู้ป่วยไม่มีเวลานานพอ และร่างกายไม่แข็งแรงพอที่จะรอการหายาที่เหมาะสมที่สุดได้
การแพทย์แม่นยำในโรคมะเร็ง หรือ Cancer Precision Medicine เป็นแนวทางการรักษามะเร็งแบบใหม่ ที่จะทำการตรวจหาการกลายพันธุ์ของมะเร็งของผู้ป่วย เช่น DNA จากก้อนมะเร็ง แล้วใช้ผลตรวจนั้นในการทำนายว่าผู้ป่วยมะเร็งแต่ละรายจะมีการตอบสนองดีที่สุดต่อยาใด แล้วเลือกยารักษามะเร็งที่ออกฤทธิ์ตรงจุดกับความผิดปกติของ DNA ที่พบ เพื่อให้แพทย์สามารถเลือกยารักษาที่เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละรายและมีโอกาสได้ผลการรักษาที่ดีที่สุด และลดโอกาสเกิดผลข้างเคียงของยาที่ไม่จำเป็น
โครงการวิจัยการแพทย์แม่นยำในโรคมะเร็ง เป็นงานวิจัยบูรณาการตั้งแต่ต้นน้ำถึงปลายน้ำ ที่มุ่งตอบโจทย์ปัญหาการรักษาผู้ป่วยมะเร็งชาวไทย โดยศึกษามะเร็งชนิดต่าง ๆ จากผู้ป่วยไทย พัฒนาการตรวจ DNA ของผู้ป่วยมะเร็งในการเลือกยาที่รักษาได้ตรงจุด นอกจากนี้ยังพัฒนาการเพาะเลี้ยงเซลล์มะเร็งของผู้ป่วยให้เป็นก้อนเนื้อมะเร็งขนาดเล็ก (organoid) ในห้องแลป เพื่อใช้ทดสอบยาต้านมะเร็งและบอกผลการตอบสนองต่อยาก่อนการให้ยากับผู้ป่วยจริง ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา เพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยและสร้างนวัตกรรมการรักษามะเร็งแนวใหม่ของประเทศไทย
ประโยชน์และเป้าหมายของโครงการวิจัยนี้?
โครงการนี้มีเป้าหมายเพื่อริเริ่มการสร้างฐานข้อมูลรหัสมะเร็งจากผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลามจากประชากรไทยให้ได้ครบมากกว่า 2,000 ราย เพื่อใช้เป็นฐานข้อมูลเทียบเคียงในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งไทยและเพื่อกระตุ้นการวิจัยมะเร็งที่มีความจำเพาะกับประชากรไทย ด้วยต้นทุนการถอดรหัสมะเร็งกว่า 100,000 บาท/ราย เราจำเป็นจะต้องใช้ต้นทุนการวิจัยมากกว่า 200 ล้านบาท ในการสร้างฐานข้อมูลและการวางรากฐานการวิจัยดังกล่าว โครงการนี้จะช่วยให้ผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลาม 1 ใน 3 รายสามารถทราบชนิดยาหรือแนวทางการรักษาที่มีความจำเพาะระดับรายบุคคลและมีโอกาสรับยาสมัยใหม่เพื่อใช้รักษามะเร็งสำหรับผู้ป่วยมะเร็งในอนาคต โครงการนี้จะนำมาซึ่งมาตรฐานใหม่ของการรักษามะเร็งที่มีความจำเพาะกับผู้ป่วยมะเร็งไทย ทำให้การรักษามีประสิทธิภาพสูงขึ้น และช่วยลดผลข้างเคียงจากการรับยาที่ไม่เหมาะสมในระดับประเทศการทราบถึงสาเหตุการเกิดมะเร็งระดับโมเลกุลจะช่วยให้ผู้ป่วยมะเร็งทุกรายมีโอกาส เข้าถึงยาชนิดใหม่ ๆ ในบัญชียาหลักแห่งชาติ
ถ้าไม่มีงานวิจัยนี้ จะส่งผลเสียอย่างไรกับคนไทย? ประเทศไทย?
ปัจจุบันผู้ป่วยมะเร็งได้รับการรักษาแบบ one-size-fit-all ผู้ป่วยเพียงร้อยละ 30 ที่ตอบสนองกับยาต้านมะเร็งที่ใช้อยู่ในระบบสาธารณสุข หากไม่มีงานวิจัยนี้ เราจะไม่สามารถช่วยให้ผู้ป่วยอีกกว่าร้อยละ 70 ได้รับผลการรักษาที่ดีขึ้นได้
ในระดับประเทศ การรักษาผู้ป่วยด้วยวิธีปัจจุบันนำมาซึ่งค่าใช้จ่ายในการดูแลผู้ป่วยขั้นวิกฤติ ซึ่งหากเราทราบสาเหตุการเกิดมะเร็งแล้วเน้นการนำเงินมาใช้ในการป้องกัน การคัดกรอง เพื่อลดจำนวนผู้ป่วยมะเร็งตั้งแต่เริ่มต้น ก็จะช่วยลดภาระค่าใช้จ่ายด้านสาธารณสุขของประเทศโดยรวม แต่จะทำเรื่องดังกล่าวได้ เราจะต้องมีฐานข้อมูลรหัสมะเร็งนี้
ในด้านเศรษฐกิจ ปัจจุบันเราต้องนำเข้ายาต้านมะเร็งทั้งหมดจากต่างประเทศ ซึ่งส่งผลให้ผู้ป่วยมะเร็งต้องเสียค่าใช้จ่ายในการรักษาจำนวนมหาศาล ฐานข้อมูลรหัสมะเร็งจะเป็นเครื่องมือสำคัญในการกระตุ้นวงการวิจัยและภาคอุตสาหกรรมการผลิตยาภายในประเทศให้มาร่วมลงทุนในการผลิตยาต้านมะเร็งภายในประเทศเอง